В 1634 году в этот день Патриарх Московский и всея Руси Иоасаф I рукоположил во архиепископа Суздальского игумена Ярославского Толгского монастыря, на суздальской кафедре известного, как владыка Серапион II. Суздальским архипастырем он оставался почти 20 лет вплоть до своей кончины в 1653 году.

В 1635 году архиепископ Серапион II испросил у государя разрешения украсить Суздальский собор стенным письмом и исправить там местные иконы. В результате по повелению царя Михаила Федоровича в 1635-1636 гг. владыка Серапион отремонтировал суздальский Богородице-Рождественский собор и украсил его живописью, а против южного фасада собора он выстроил огромный шатровый столп соборной колокольни, вмещающий в нижнем ярусе второго этажа небольшую Благовещенскую домовую церковь с престолом во имя св. мученицы феодосии. По поводу возобновления живописи в соборе царь Михаил Федорович писал владыке Серапиону II: «ты, богомолец наш, в соборной церкви святые образа построил, а иные местные велел писать вновь стенным иконным писмом, и во алтаре, и в верху в небе, и в пяти главах, и в папертех, и летопись на наше государское имя устроил; и мы тебя богомольца за это похваляем, что ты учинил добро, радея о церковном благолепии».

В июне 1637 года епископ Серапион освятил при соборе приделы во имя святителей Феодора и Иоанна, суздальских чудотворцев и сделал «со многоразличным тщанием» над их мощами стенное надписание. Над мощами святителя Феодора написано: «В лето 6498 первый благоверный и великий князь Владимир просвети Суздальскую землю святым крещением и павству вручи епископу Феодору»; а над мощами святителя Иоанна: «Лета 6882, октября в 15 день сей святителей Иоанн преставися и почи зде». В ноябре 1641 года архиепископ Серапион пожертвовал в Суздальский Ризоположенский монастырь напрестольный серебряный позолоченный крест, обнизанный крупным жемчугом. На внутренней стороне креста была вырезана надпись: «Лета 7149 сей крест зделан бысть повелением смиренного Серапиона Архиепископа Суждальского и Тарусского месяца Ноемврия 20 дня.

В марте 1642-го после кончины Патриарха Иоасафа I суздальский владыка поставлялся кандидатом на патриаршество, но при хиротонии Патриарха Иосифа 27 марта того же года не присутствовал, а отпросился в свою епархию. В 1643 г. архиепископ Серапион, выполняя несвойственные архиерею роли историка, и едва ли не археолога и фортификатора, отписал государю Михаилу Федоровичу о состоянии оборонительных сооружений в Суздале:

«В нынешнем Государь в 7151 году по твоему Государеву Цареву и Великого Князя Михаила Федоровича всея России указу велено мне богомолцу твоему в Суздале архимандритов и игуменов, и протопопов, и попов и дьяконов допросить про острожный вал: впредь тот вал годится ли и в приход воинских людей Сужальцы посадскими людми и уездными занять его можно ли. И о том Государь велено взять сказки за руками; да и мне богомолцу твоему свою сказку велено прислать к тебе Государю к Москве. При котором представлении имеются списки с сказок за руками до трех сот человек. А в них между протчим показано сице: в приход воинских людей в меншем валу, где ныне устроен острог, монастырем и Суждальцам и уездным людем в осадное время, о кроме того земляного валу вместится не возможно, и теснота будет в меншем остроге великая. А в прошлом 7120 году, в приход воинских людей Польских и Литовских от Гетмана Каменского, в том земляном большом валу сидел воевода Иван Захарьев сын Просовецкой, и служилых было с ним пять сот человек, да сидели Суждальцы посадские и монастырские и уездные люди, и приступы были от того Каменского и от Польских и от Литовских людей многия; и в то время, помощию Божиею и заступлением пречистыя Богородицы, и Иоанна и Феодора Епископов Суждальских чудотворцев, в том большом земляном валу отсиделися; а тот земляной вал сделан изстари, как было великое Княжение в Суждале, и впредь тот земляной вал большой в приход воинских людей годится и Суздальскими посадскими и монастырскими и уездными людьми занять можно».

В 1644 году в Суздале сильный пожар уничтожил много домов и церквей близ кремля огонь повредил и городские укрепления. В 1645-м присланный из Москвы горододелец Никифор Беклемишев соорудил новые стены и башни суздальского кремля. 28 сентября 1645 года суздальский владыка Серапион II участвовал в короновании царя Алексея Михайловича, который подтвердил прежние вотчинные пожалованья Суздальскому архиерейскому дому.

По благословению владыки Серапиона в 1650 году в Суздале началось строительство каменной церкви в честь мученика Александра Римского. Этот храм являлся соборным суздальского Александровского девичьего монастыря, который находился на месте более позднего Вознесенского храма.

В июле 1652 года Преосвященный Серапион участвовал в Москве в выборах Патриарха Никона.

Скончался владыка Серапион в 1653 году в Суздале и был погребен в Суздальском Богородице-Рождественском соборе «у первого левого столпа». По мнению современников, он «был пастырем весьма деятельным». Церковный историк XVIII века Ананий Федоров отмечал, что Преосвященный Серапион «многую веру и благоговение имяше к великим святителем и чудотворцем Иоанну и Феодору епископом Суждальским».